芪归药对治疗糖尿病肾病的理论探讨
糖尿病肾病(diabetic nephropathy， DN)是糖尿病 (diabetes mellitus， DM)常见的微血管并发症之一， 其 病理变化是肾小球的血管功能异常和系膜外基质进行 性积聚， 进而导致基底膜增厚， 并伴有肾小管间质纤维 化和肾小球硬化 ［1 －2 ］ 。临床以持续性蛋白尿、 水肿、 肾 功能下降、 高血压等为表现， 目前针对其病理机制尚无 有效的防治措施。近年来， 黄芪当归作为补气生血的 经典药对， 被证实可通过减少尿蛋白、 调节相关细胞因 子的表达， 以减轻肾损害， 改善肾功能 ［3 ］ ;同时具有调 节免疫系统、 保护心脑血管、 促进造血以及抑制肿瘤增 殖等药理作用 ［4 ］ 。本文就芪归药对在 DN 中的应用进 行理论探讨， 以期为今后更深入的研究提供参考。
1 气虚血瘀是 DN 的核心病机
祖国医学将 DN 归于 “虚劳 ” “水肿” 等范畴， 临床 医家多从 “浊、 虚、 瘀、 毒” 角度阐释其病机 ［5 －6 ］ 。虽然 DN 的病理因素复杂， 病机重点在不同阶段亦不同， 但 “气虚血瘀” 贯穿整个疾病过程始终。表现为 “本虚标 实” ， 本虚有气血阴阳之别， 且以气虚为主;标实即气 滞、 痰浊、 瘀血， 又以瘀血为重;故应以益气活血为基本 治法， 同时兼顾虚实、 标本同治。
1. 1 气虚为本 DN 的病位主要在肾， 与肺、 脾、 胃相 关， 多由消渴日久损及肾脏而致 。《灵枢·五变》 曰: “五脏皆柔弱者， 善病消瘅” ， 指出五脏柔弱是消渴的 发病基础 ;《金匮要略》 应用白虎加人参汤、 肾气丸治 疗消渴， 从病因病机、 选方用药的角度验证了气虚是消 渴病的基本病机。肺、 脾、 肾气虚推动无力， 精血津液 运行不畅则津停、 血瘀， 继而出现坏疽、 中风、 水肿等变 证， 故作为消渴病变证之一， DN 发病以气虚为本。
1. 2 血瘀为标 《素问·调经论》 提出 “血气不和， 百 病乃变化而生” ， 可见气血失和是导致疾病的根本原 因。消渴日久则气阴两伤， 气虚无力行血、 摄血， 血行 不畅则瘀， 血不循经溢于脉外亦成瘀;阴虚煎灼津液，阴亏液少致血行凝滞而瘀。瘀血形成后又可妨碍气 机， 造成恶性循环， 终致病情加重、 变证百出。因此， 瘀 血亦是 DN 发病的重要因素， 恰好也符合中医的 “久病 必虚 ” “久病必瘀” 。
2 芪归药对的配伍意义
2. 1 益气生血 《灵枢·决气》 曰 :“中焦受气取汁， 变化而赤， 是谓血” ， 饮食入胃， 经脾胃运化为营气、 津 液， 化生为血。其中每个过程均有赖于脏腑的气化， 即 气能生血。黄芪善补脾肺之气， 配伍当归养血和营， 可 使气旺血生、 阳生阴长 。《内外伤辨惑论》 所载当归补 血汤， 方中重用黄芪为君， 正是芪归药对益气生血的体 现。
2. 2 益气摄血 血行脉中， 环流不休， 依靠气的固摄 作用 。《血证论》 指出“血之运行上下， 全赖乎脾” ， 因 此气能摄血， 实为脾主统血的作用。脾为气血运行之 枢纽， 居中央而灌四傍， 将水谷之精化生的营血津液上 输心肺， 下达肝肾。若脾虚无力统血， 则血不循经而出 血。治疗需以益气摄血之法方能止血， 如归脾汤中黄 芪益气摄血而止血， 佐以当归补血和血， 用以治疗脾不 统血证及心脾气血两虚证。
2. 3 益气活血 《普济方》 言 :“气行则血行， 气止则 血止” ， 气为血帅， 气虚推动乏力， 血行不畅， 渐致血 瘀。黄芪甘温升发， 善于补气;当归作为“血中气药” ， 长于活血通脉， 二药相合可益气活血。代表方剂补阳 还五汤中就含有芪归药对， 重用四两黄芪， 大补元气以 助血行。
3 芪归药对在 DN 中应用的药理学研究 近年来关于芪归药防治 DN 中的研究， 主要集中 于当归补血汤。其发挥保护肾功能、 延缓 DN 进展的 作用机制主要体现在以下几方面。
3. 1 减少尿蛋白 微量白蛋白尿是诊断 DN 的标志， 尿蛋白的多少也与 DN 病情预后密切相关。魏明刚 等 ［7 ］ Meta 分析的结果显示， 在进行相同常规治疗的前 提下， 应用黄芪当归的 DN 患者24 h 蛋白尿明显减少， 而不同的治疗方案对肾功能无明显影响。进一步的实 验表明 ［8 ］ ， 当归补血汤可以减少蛋白尿， 抑制系膜细胞 的增殖， 减少肾小管间质的病变， 保护膜结构的完整 性。另有研究 ［9 ］ 通过对 121 例 DN 患者治疗前后的观 察， 发现当归补血汤组肾功能的改善优于对照组， 24 h 尿微量白蛋白的量明显低于对照组。亦有研究表 明 ［10 ］ 当归活血汤可有效改善 DM 大鼠代谢紊乱， 升高 高密度脂蛋白(HDL)， 降低蛋白尿， 改善肾功能， 减轻 肾损伤。
3. 2 抑制肾小球系膜细胞(GMC) 增殖 GMC 的增 生、 肥大是导致肾小球硬化的主要原因， 在 DN 的发病 中也起到关键作用。研究发现 ［11 －13 ］ 当归补血汤可以 抑制高糖引起的 GMC 增殖、 减少乙酰肝素酶表达， 从 而达到防止肾小球硬化发生、 发展及恶化的目的。龚 宇等 ［14 ］ 观察了不同处理因素下 GMC 增殖的情况， 发 现高糖能够促进 GMC 增殖， 但这一作用可被当归补血 汤明显抑制。姚琼等 ［15 ］ 的研究也证实了这点， 并指出 在抑制系膜增生发挥作用的药物主要是黄芪， 同时配 伍少量当归后效应更强， 正是 “善补阳者必阴中求阳， 善补阴者必阳中求阴” 的最好阐释。
3. 3 抑制肾脏炎症反应 伴随 DN 发病机制研究的 不断深入， 炎症在 DN 发病中的作用备受重视。在 DN 患者肾组织中， 已被证实存在多种炎症细胞浸润及 C 反应蛋白(CＲP)、 炎症因子的增加 ［16 ］ 。王秀萍等 ［17 ］ 证 实当归补血汤可降低 NF － κB、 MCP －1 炎症因子的表 达， 抑制肾脏炎症反应， 减轻 DN 肾脏损伤。周必发 等 ［18 ］ 亦观察到当归补血汤能够抑制 TGF － β1mＲNA 及 NF － κB 蛋白的表达， 防止肾小球的硬化及间质纤 维化， 延缓 DN 的发展。刘红等 ［19 ］ 的研究也提示当归 补血汤可以调节肾组织 NF － κB 信号通路， 减少炎症 导致的损伤， 延缓慢性肾病的进展。
3. 4 抵抗氧化应激反应 氧化应激在 DN 的病理变 化中发挥着关键作用 ［20 ］ 。因此， 抗氧化应激成为 DN 防治的一个重要靶点。任小旦等 ［21 ］ 从蛋白层面和基 因层面均证实当归补血汤能够通过上调高糖条件下核 因子相关因子 2(Nrf2)的表达、 增强总超氧化物歧化 酶(T － SOD) 活性、 减少丙二醛(MDA)的生成， 从而 抵抗高糖引起的氧化应激反应， 保护系膜细胞。 3. 5 抑制血管重建 血管新生在 DN 的发病中至关 重要。陈霞波等 ［22 －24 ］ 观察了4 种中药复方对 DM 大鼠 肾脏血管生成素、 酪氨酸激酶受体(Tie － 2)及血管内 皮生长因子(VEGF)表达的影响， 结果发现当归补血 汤可通过抑制血管重建作用来治疗大鼠 DN;又能够 减少 DN 大鼠肾小球的截面积和体积， 改善肾小球足 细胞的融合， 降低基底膜增厚程度;同时比较 4 种中药 复方， 当归补血汤抑制肾小球糖蛋白沉淀的效果最佳。
4 单药对 DN 的药理学研究
动物实验和临床研究表明， 芪归药对中的黄芪、 当 归及其有效成分对于改善 DN 的各种症状具有显著效 果。
4. 1 黄芪 黄芪作为补气药， 有益气固表、 利水消肿、 托疮生肌的功效。其化学成分主要是多糖、 皂苷类、 黄 酮类等。近年的研究表明， 黄芪主要从减少蛋白尿、 抗 氧化、 调节细胞因子方面防治 DN。 杨天舒等 ［25 ］ Meta 分析结果显示， 静脉注射黄芪注 射液可显著降低 DN 患者的尿蛋白水平。潘敏娟等 ［26 ］ 应用黄芪煎剂干预 DN 大鼠， 发现黄芪煎剂可以改善 氧化应激， 降低足突宽度、 融合率及肾小球基底膜平均 厚度， 故推测黄芪煎剂可能通过改善氧化应激状态， 来 保护肾小球超微结构。另有学者 ［27 －28 ］ 观察到 DM 大 鼠体内 TGF － β1 与 CTGF 的高表达， 黄芪甲苷治疗后 可呈剂量依赖性下调二者的水平， 从而减少细胞外基 质堆积， 改善肾间质纤维化。
4. 2 当归 当归为伞形科植物当归的干燥根， 有补血 调经、 活血止痛之功效， 主要成分有阿魏酸及多糖等， 其药理作用广泛， 应用在呼吸、 循环、 血液、 免疫、 神经 等各个系统。 有学者 ［29 ］ 对 80 例 DN 患者进行随机分组， 实验组 在对照组治疗基础上加用阿魏酸钠， 干预 4 周后发现， 实验组尿素氮、 肌酐、 尿白蛋白排泄率均较治疗前明显 降低;徐晶等 ［30 ］ 的研究也发现， 阿魏酸钠治疗后的血 肌酐、 内生肌酐清除率与治疗前比较， 差异均有统计学意义， 说明阿魏酸钠对 DN 患者的肾功能确有改善作 用。也有研究提出 ［31 ］ 当归能够增加 GMC 内源性 BMP －7 的表达， 也能减轻 DM 大鼠肾脏的氧化应激， 表明 当归能够改善 DN 的肾功能。
5 问题与展望
综上所述， 从中医基础理论、 现代药理学角度来 看， 针对 DN 气虚血瘀的病机， 芪归药对益气活血的治 疗是可行的。国内外研究者也在继承的基础上不断创 新， 将芪归药对用于 DN 的治疗， 这不仅拓宽了芪归药 对的应用范围， 对于提高临床疗效也具有重要意义。 然而， 本药对治疗 DN 的作用机制及配比变化后 药效学物质基础仍不清晰， 有待进一步的药理毒理学、 药效学物质基础实验及临床评价等深入的研究。探讨 其有效成分的剂量和临床疗效的关系， 能够为更加合 理、 安全、 有效地应用芪归药对治疗 DN 提供指导。
来源：上海中医药杂志 作者：孔畅 陈东峰 宋振华 阴永辉
1 气虚血瘀是 DN 的核心病机
祖国医学将 DN 归于 “虚劳 ” “水肿” 等范畴， 临床 医家多从 “浊、 虚、 瘀、 毒” 角度阐释其病机 ［5 －6 ］ 。虽然 DN 的病理因素复杂， 病机重点在不同阶段亦不同， 但 “气虚血瘀” 贯穿整个疾病过程始终。表现为 “本虚标 实” ， 本虚有气血阴阳之别， 且以气虚为主;标实即气 滞、 痰浊、 瘀血， 又以瘀血为重;故应以益气活血为基本 治法， 同时兼顾虚实、 标本同治。
1. 1 气虚为本 DN 的病位主要在肾， 与肺、 脾、 胃相 关， 多由消渴日久损及肾脏而致 。《灵枢·五变》 曰: “五脏皆柔弱者， 善病消瘅” ， 指出五脏柔弱是消渴的 发病基础 ;《金匮要略》 应用白虎加人参汤、 肾气丸治 疗消渴， 从病因病机、 选方用药的角度验证了气虚是消 渴病的基本病机。肺、 脾、 肾气虚推动无力， 精血津液 运行不畅则津停、 血瘀， 继而出现坏疽、 中风、 水肿等变 证， 故作为消渴病变证之一， DN 发病以气虚为本。
1. 2 血瘀为标 《素问·调经论》 提出 “血气不和， 百 病乃变化而生” ， 可见气血失和是导致疾病的根本原 因。消渴日久则气阴两伤， 气虚无力行血、 摄血， 血行 不畅则瘀， 血不循经溢于脉外亦成瘀;阴虚煎灼津液，阴亏液少致血行凝滞而瘀。瘀血形成后又可妨碍气 机， 造成恶性循环， 终致病情加重、 变证百出。因此， 瘀 血亦是 DN 发病的重要因素， 恰好也符合中医的 “久病 必虚 ” “久病必瘀” 。
2 芪归药对的配伍意义
2. 1 益气生血 《灵枢·决气》 曰 :“中焦受气取汁， 变化而赤， 是谓血” ， 饮食入胃， 经脾胃运化为营气、 津 液， 化生为血。其中每个过程均有赖于脏腑的气化， 即 气能生血。黄芪善补脾肺之气， 配伍当归养血和营， 可 使气旺血生、 阳生阴长 。《内外伤辨惑论》 所载当归补 血汤， 方中重用黄芪为君， 正是芪归药对益气生血的体 现。
2. 2 益气摄血 血行脉中， 环流不休， 依靠气的固摄 作用 。《血证论》 指出“血之运行上下， 全赖乎脾” ， 因 此气能摄血， 实为脾主统血的作用。脾为气血运行之 枢纽， 居中央而灌四傍， 将水谷之精化生的营血津液上 输心肺， 下达肝肾。若脾虚无力统血， 则血不循经而出 血。治疗需以益气摄血之法方能止血， 如归脾汤中黄 芪益气摄血而止血， 佐以当归补血和血， 用以治疗脾不 统血证及心脾气血两虚证。
2. 3 益气活血 《普济方》 言 :“气行则血行， 气止则 血止” ， 气为血帅， 气虚推动乏力， 血行不畅， 渐致血 瘀。黄芪甘温升发， 善于补气;当归作为“血中气药” ， 长于活血通脉， 二药相合可益气活血。代表方剂补阳 还五汤中就含有芪归药对， 重用四两黄芪， 大补元气以 助血行。
3 芪归药对在 DN 中应用的药理学研究 近年来关于芪归药防治 DN 中的研究， 主要集中 于当归补血汤。其发挥保护肾功能、 延缓 DN 进展的 作用机制主要体现在以下几方面。
3. 1 减少尿蛋白 微量白蛋白尿是诊断 DN 的标志， 尿蛋白的多少也与 DN 病情预后密切相关。魏明刚 等 ［7 ］ Meta 分析的结果显示， 在进行相同常规治疗的前 提下， 应用黄芪当归的 DN 患者24 h 蛋白尿明显减少， 而不同的治疗方案对肾功能无明显影响。进一步的实 验表明 ［8 ］ ， 当归补血汤可以减少蛋白尿， 抑制系膜细胞 的增殖， 减少肾小管间质的病变， 保护膜结构的完整 性。另有研究 ［9 ］ 通过对 121 例 DN 患者治疗前后的观 察， 发现当归补血汤组肾功能的改善优于对照组， 24 h 尿微量白蛋白的量明显低于对照组。亦有研究表 明 ［10 ］ 当归活血汤可有效改善 DM 大鼠代谢紊乱， 升高 高密度脂蛋白(HDL)， 降低蛋白尿， 改善肾功能， 减轻 肾损伤。
3. 2 抑制肾小球系膜细胞(GMC) 增殖 GMC 的增 生、 肥大是导致肾小球硬化的主要原因， 在 DN 的发病 中也起到关键作用。研究发现 ［11 －13 ］ 当归补血汤可以 抑制高糖引起的 GMC 增殖、 减少乙酰肝素酶表达， 从 而达到防止肾小球硬化发生、 发展及恶化的目的。龚 宇等 ［14 ］ 观察了不同处理因素下 GMC 增殖的情况， 发 现高糖能够促进 GMC 增殖， 但这一作用可被当归补血 汤明显抑制。姚琼等 ［15 ］ 的研究也证实了这点， 并指出 在抑制系膜增生发挥作用的药物主要是黄芪， 同时配 伍少量当归后效应更强， 正是 “善补阳者必阴中求阳， 善补阴者必阳中求阴” 的最好阐释。
3. 3 抑制肾脏炎症反应 伴随 DN 发病机制研究的 不断深入， 炎症在 DN 发病中的作用备受重视。在 DN 患者肾组织中， 已被证实存在多种炎症细胞浸润及 C 反应蛋白(CＲP)、 炎症因子的增加 ［16 ］ 。王秀萍等 ［17 ］ 证 实当归补血汤可降低 NF － κB、 MCP －1 炎症因子的表 达， 抑制肾脏炎症反应， 减轻 DN 肾脏损伤。周必发 等 ［18 ］ 亦观察到当归补血汤能够抑制 TGF － β1mＲNA 及 NF － κB 蛋白的表达， 防止肾小球的硬化及间质纤 维化， 延缓 DN 的发展。刘红等 ［19 ］ 的研究也提示当归 补血汤可以调节肾组织 NF － κB 信号通路， 减少炎症 导致的损伤， 延缓慢性肾病的进展。
3. 4 抵抗氧化应激反应 氧化应激在 DN 的病理变 化中发挥着关键作用 ［20 ］ 。因此， 抗氧化应激成为 DN 防治的一个重要靶点。任小旦等 ［21 ］ 从蛋白层面和基 因层面均证实当归补血汤能够通过上调高糖条件下核 因子相关因子 2(Nrf2)的表达、 增强总超氧化物歧化 酶(T － SOD) 活性、 减少丙二醛(MDA)的生成， 从而 抵抗高糖引起的氧化应激反应， 保护系膜细胞。 3. 5 抑制血管重建 血管新生在 DN 的发病中至关 重要。陈霞波等 ［22 －24 ］ 观察了4 种中药复方对 DM 大鼠 肾脏血管生成素、 酪氨酸激酶受体(Tie － 2)及血管内 皮生长因子(VEGF)表达的影响， 结果发现当归补血 汤可通过抑制血管重建作用来治疗大鼠 DN;又能够 减少 DN 大鼠肾小球的截面积和体积， 改善肾小球足 细胞的融合， 降低基底膜增厚程度;同时比较 4 种中药 复方， 当归补血汤抑制肾小球糖蛋白沉淀的效果最佳。
4 单药对 DN 的药理学研究
动物实验和临床研究表明， 芪归药对中的黄芪、 当 归及其有效成分对于改善 DN 的各种症状具有显著效 果。
4. 1 黄芪 黄芪作为补气药， 有益气固表、 利水消肿、 托疮生肌的功效。其化学成分主要是多糖、 皂苷类、 黄 酮类等。近年的研究表明， 黄芪主要从减少蛋白尿、 抗 氧化、 调节细胞因子方面防治 DN。 杨天舒等 ［25 ］ Meta 分析结果显示， 静脉注射黄芪注 射液可显著降低 DN 患者的尿蛋白水平。潘敏娟等 ［26 ］ 应用黄芪煎剂干预 DN 大鼠， 发现黄芪煎剂可以改善 氧化应激， 降低足突宽度、 融合率及肾小球基底膜平均 厚度， 故推测黄芪煎剂可能通过改善氧化应激状态， 来 保护肾小球超微结构。另有学者 ［27 －28 ］ 观察到 DM 大 鼠体内 TGF － β1 与 CTGF 的高表达， 黄芪甲苷治疗后 可呈剂量依赖性下调二者的水平， 从而减少细胞外基 质堆积， 改善肾间质纤维化。
4. 2 当归 当归为伞形科植物当归的干燥根， 有补血 调经、 活血止痛之功效， 主要成分有阿魏酸及多糖等， 其药理作用广泛， 应用在呼吸、 循环、 血液、 免疫、 神经 等各个系统。 有学者 ［29 ］ 对 80 例 DN 患者进行随机分组， 实验组 在对照组治疗基础上加用阿魏酸钠， 干预 4 周后发现， 实验组尿素氮、 肌酐、 尿白蛋白排泄率均较治疗前明显 降低;徐晶等 ［30 ］ 的研究也发现， 阿魏酸钠治疗后的血 肌酐、 内生肌酐清除率与治疗前比较， 差异均有统计学意义， 说明阿魏酸钠对 DN 患者的肾功能确有改善作 用。也有研究提出 ［31 ］ 当归能够增加 GMC 内源性 BMP －7 的表达， 也能减轻 DM 大鼠肾脏的氧化应激， 表明 当归能够改善 DN 的肾功能。
5 问题与展望
综上所述， 从中医基础理论、 现代药理学角度来 看， 针对 DN 气虚血瘀的病机， 芪归药对益气活血的治 疗是可行的。国内外研究者也在继承的基础上不断创 新， 将芪归药对用于 DN 的治疗， 这不仅拓宽了芪归药 对的应用范围， 对于提高临床疗效也具有重要意义。 然而， 本药对治疗 DN 的作用机制及配比变化后 药效学物质基础仍不清晰， 有待进一步的药理毒理学、 药效学物质基础实验及临床评价等深入的研究。探讨 其有效成分的剂量和临床疗效的关系， 能够为更加合 理、 安全、 有效地应用芪归药对治疗 DN 提供指导。
来源：上海中医药杂志 作者：孔畅 陈东峰 宋振华 阴永辉
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